本研究は、前頭前皮質の特定のパルブアルブミン陽性ニューロンがコカイン探索行動を制御しており、依存症治療の標的となり得ることを示した。(2026年5月28日公開)
薬物依存症は再発の可能性が高い。何十年も薬物を断っていた人でも、再び薬物使用を始めることがある。再発の理由は完全には解明されていないが、ストレスの多い出来事や過去を思い起こさせる手がかりが引き金になることが分かっている。こうしたストレス要因や手がかりは、薬物使用時の快感の記憶を呼び戻し、再使用への強い欲求を生む。従来、この現象は衝動を調節する前頭前皮質 (PFC) の機能低下によるものと考えられてきた。しかし研究者らは最近、依存症の再発は単なる脳機能の低下ではなく、特定の神経回路の不均衡によって生じることを明らかにした。
韓国科学技術院 (KAIST) 脳・認知科学科とカリフォルニア大学サンディエゴ校 (UCSD) の共同研究チームは、前頭前皮質の特定の抑制性ニューロンがコカイン探索行動をどのように調節しているかを特定した。研究成果は学術誌『Neuron』に掲載された。
本研究では、科学者らがマウスにレバーを押してコカインを自己投与するよう訓練し、人間の薬物依存に似た依存様行動を再現した。
この訓練期間後、コカインを取り除き、マウスを断薬状態に置いた。これにより、研究者らは再発に似た行動を調べることができた。
科学者らは、近隣のニューロンの活動を調節するパルブアルブミン陽性 (PV) 介在ニューロンをはじめとする特殊な抑制性脳細胞と、報酬関連脳領域へ信号を送る内側前頭前皮質 (mPFC) の投射ニューロンに注目した。
脳活動の記録、オプトジェネティクス (光を用いて細胞のオン・オフを切り替える技術)、回路追跡、シナプス解析を用いて、コカイン曝露がこれらの細胞間のコミュニケーションをどのように変化させるかを調べた。
結果は、コカイン探索中に異なる抑制性ニューロンが異なる役割を果たすことを示したが、コカイン曝露後に最も大きな変化を示したのはPV介在ニューロンだった。
前頭前皮質の抑制性ニューロンの約60～70％を占めるこれらのPV細胞は、興奮性シグナルを制御し、脳活動のバランスが保たれているときに衝動の抑制を助けることで、「ブレーキゲート」のように働く。
研究者らは、マウスがコカインを探そうとするとPV細胞が高い活動を示すことを発見した。しかし、マウスに薬物探索をやめるよう訓練する「消去訓練」では、これらの細胞の活動は大幅に低下した。この結果は、PV細胞の活動が依存症によって恒久的に固定されるのではなく、再調整できることを示している。
研究チームはまた、PV細胞の活動を人工的に抑制するとマウスのコカイン探索行動が大幅に減少する一方、これらの細胞を活性化すると、消去訓練後も薬物探索行動が継続することを確認した。この効果は薬物依存に特異的であり、砂糖水のような一般的な報酬では現れなかった。
この効果は、別の種類の抑制性ニューロンであるソマトスタチン (SOM) 細胞でも見られず、PV細胞が依存症関連行動を選択的に調節していることが示された。
研究者らはさらに、関与する特定の脳回路を特定した。前頭前皮質からの信号は、報酬に関わる主要な脳領域である腹側被蓋野 (VTA) へ伝達されていた。この経路は、マウスが再びコカインを探すかどうかを調節する主要なチャネルとして機能していた。
PVニューロンは「調節スイッチ」として機能し、信号の流れを制御してドーパミン信号伝達に影響を与え、依存行動を維持または抑制していた。
「この研究は、薬物依存が特定のニューロンと下流の神経回路の調節バランスの崩壊から生じる回路レベルの問題であることを示しています。パルブアルブミン (PV) 細胞が依存行動の『ゲート』として機能するという発見は、将来、精密標的治療戦略を開発するための重要な手がかりとなるでしょう」と、KAIST脳・認知科学科のセボム・ペイク (Se-Bum Paik) 准教授は述べた。